導 讀

為促進制藥同行對建模與模擬方法的深入理解，多參考國內外同行建模的思路與流程，深入理解應用案例中建模的要點；凡默谷技術部精心挑選了建模與模擬較有特色的文章進行剖析解讀，希望對您有幫助。

推薦理由

該文章詳細剖析如何基于GastroPlus軟件結合藥物的理化參數(shù)及體內清除及分布數(shù)據(jù)，搭建底物和作用藥物的PopPK，更涉及PopPK模型中敏感參數(shù)的優(yōu)化及調整思路，并最終模擬出低、中、高劑量的作用藥物對底物的體內暴露量的影響，這對于兩個藥物聯(lián)合給藥的方案設計具有較為重要的指導意義。 

文獻摘要

過去的幾十年中，PBPK模型的應用已經從預測臨床前或者人體PK方面拓展到了藥物研究與開發(fā)階段的預測藥物的相互作用方面，該篇文獻報道了采用PBPK建模方式預測環(huán)丙沙星與咖啡因人體PK及DDI，這個案例由5部分組成：模擬，驗證，參數(shù)敏感性分析，參數(shù)優(yōu)化，模型評估。

將咖啡因和環(huán)丙沙星作為工具化合物闡述PBPK建模模擬的應用。

1. 研究背景

藥物DDI的影響導致了很多給藥禁忌或者造成藥物在IV臨床研究時而退出市場或沒有通過藥物監(jiān)管部門的批準上市。因此藥物研究初期，確定了候選化合物，需要評估化合物潛在的DDI，以此來確保藥物的安全有效。

最初采用簡單的靜態(tài)經驗模型可以預測穩(wěn)態(tài)DDI，但這種靜態(tài)模型無法模擬作用藥物給藥前后底物的暴露數(shù)比例，也無法預測動態(tài)的DDI。近些年來，生理的PBPK模型已經被用于DDI的評估，并且可以模擬底物和作用藥物隨時間而變化的動力學參數(shù)。

商業(yè)性的軟件如GastroPlus被推薦用于DDI的預測，它可以將藥物體外，體內以及臨床的數(shù)據(jù)結合起來更有效地評估動態(tài)DDI。

本次研究提及的案例，基于GastroPlus軟件預測環(huán)丙沙星和咖啡因的PK曲線及DDI，該預測包括5個環(huán)節(jié)：（1）模擬（2）驗證，（3）參數(shù)敏感性分析，（4）參數(shù)優(yōu)化，（5）最終評估；通過上述建模環(huán)節(jié)中，充分理解軟件在預測PK曲線及DDI方面的應用。

2 建模數(shù)據(jù)與處理

2.1 咖啡因及環(huán)丙沙星的建模參數(shù)列表

2.2 數(shù)據(jù)獲取及處理

藥物的理化參數(shù)及ADME性質參數(shù)是通過GastroPlus軟件中ADMET模塊進行預測的，軟件同時內建了胃腸道的吸收模型ACAT模型，該模型結合藥物的溶解度、滲透性、logP、粒子大小、解離常數(shù)pKa、描述藥物穿過胃腸道的過程中的溶解，沉淀，吸收等特性。

在PBPK模型中，組織類型認為是血流限速型，肝臟和腎臟是藥物代謝的主要器官。Kp采用Poulin and Theil公式進行計算，并且假設藥物通過被動擴散均勻地進入組織和血漿中，并且藥物與血脂或者血漿蛋白沒有特異性結合。

假設咖啡因在體內主要被CYP1A2代謝，并且不存在其他代謝酶或者轉運體的參與。環(huán)丙沙星作為作用藥物對CYP1A2的IC50值來自于文獻數(shù)值，咖啡因與環(huán)丙沙星人體PK的平均年齡，給藥劑量，給藥間隔時間等均依據(jù)臨床DDI研究進行設定。

3 模型結果與分析

3.1 PBPK模型建立的流程

3.2 咖啡因模型結果

3.3 環(huán)丙沙星模型結果

3.4 環(huán)丙沙星PK模型調整的思路及PSA分析

3.4.1模型調整思路

采用GastroPlus軟件預測得到的PK的Cmax，AUC，Tmax遠低于實測值，首先考慮溶解度的原因，環(huán)丙沙星臨床上以鹽的形式給藥，這種成鹽的方式可以改善溶解性能，溶出速率以及滲透性，然而在該PBPK模型中，環(huán)丙沙星是以分子的形式存在，這就造成兩者之間吸收的差異。

ADMET Predictor基于結構式預測得到的分子的溶解度為0.266mg/ml，將此數(shù)據(jù)調整至30mg/ml（來自Drug Bank）調整之后，預測參數(shù)得到很大的改善，但與實測數(shù)據(jù)仍有很大差異，采用PSA分析評估各參數(shù)對PBPK模型的影響程度。

3.4.2 PSA分析

PSA分析peff，腸道首過效應，腸細胞的游離藥物分數(shù)，logD，肝臟的Kp，環(huán)丙沙星的CL對口服PK的影響，PSA分析結果表明腸道首過效應，腸細胞的游離藥物分數(shù)，logD以及腎臟的Kp對口服PK的影響甚小，屬于不敏感參數(shù)；peff，肝臟的Kp，環(huán)丙沙星的CL對PK的影響較為顯著。

綜合上述敏感參數(shù)對PK的影響，對其進行調整與優(yōu)化，最終使得預測PK與實測PK更加吻合。

3.5 DDI模型結果

咖啡因單獨給藥與聯(lián)合給藥PK參數(shù)的預測值與實測值比較

模擬環(huán)丙沙星多種劑量下（750mg、500mg、250mg）對咖啡因藥動學的影響，環(huán)丙沙星750mg給藥劑量造成咖啡因Cmax增加10%，AUC增加50%，500mg給藥劑量造成咖啡因Cmax增加10%，AUC增加40%，250mg給藥劑量造成咖啡因Cmax增加10%，AUC增加20%，綜上，無論環(huán)丙沙星低、中、高劑量，咖啡因Cmax的增幅是相似的，但是AUC的增幅與劑量成正比。

4 總結

本次案例以環(huán)丙沙星和咖啡因作為模型藥物，闡述如何基于ADMET Predictor和PBPK軟件來預測藥物PK以及可能產生的DDI，DDI預測結果表明低、中、高劑量下的環(huán)丙沙星對咖啡因PK均有不同程度的影響，隨著環(huán)丙沙星聯(lián)合給藥劑量的提高，對咖啡因的體內總暴露量也越來越高，因此對于臨床給藥方案的設計，在二者同時給藥時，環(huán)丙沙星的劑量不宜設置太高。

5 應用軟件與模擬

該案例應用的軟件是GastroPlus (version 9.0)，涉及模塊有Base, PBPK, Metabolism & Transporter, Optimization, ADMET Predictor, DDI。

參考文獻

Park M H, Shin S H, Byeon J J, et al. Prediction of pharmacokinetics and drug-drug interaction potential using physiologically based pharmacokinetic (PBPK) modeling approach: A case study of caffeine and ciprofloxacin[J]. The Korean Journal of Physiology & Pharmacology, 2017, 21(1): 107-115.IF=2.062