近年來，F(xiàn)DA等法規(guī)機構(gòu)都在倡導(dǎo)模型引導(dǎo)的藥物研發(fā)(MiDD)，比如新藥和仿制藥申報時，在口服藥品開發(fā)，工藝變更，質(zhì)量控制中引入模型?；谏淼纳锼巹W(xué)建模(PBBM)和生理藥代動力學(xué)建模(PBPK)方法可以有效地預(yù)測藥物的體內(nèi)吸收和PK特征，目前得到制藥行業(yè)的廣泛應(yīng)用。

為了讓制藥界同行更好地理解PBPK/PBBM模型在新藥與仿制藥制劑開發(fā)中的具體應(yīng)用，我們整理了PBPK/PBBM模型在新藥與仿制藥制劑開發(fā)中應(yīng)用的兩篇綜述，以便您能更深入地了解PBPK/PBBM建模技術(shù)的具體應(yīng)用和價值，本文講述了PBPK/PBBM模型在仿制藥制劑開發(fā)中的應(yīng)用（兩篇綜述中的第二篇）。

這篇文獻由Dr. Reddy’s制藥公司的Yuvaneshwari K等人在2022年發(fā)表的《仿制藥開發(fā)中PBPK/PBBM建模的應(yīng)用:工業(yè)界的觀點》,文獻的出處為:Yuvaneshwari K, Sivacharan Kollipara, Tausif Ahmed, Siddharth Chachad. Applications of PBPK/PBBM modeling in generic product development: An industry perspective, Journal of Drug Delivery Science and Technology 69 (2022) 103152. https://doi.org/10.1016/j.jddst.2022.103152.

目前PBPK/PBBM在仿制藥開發(fā)中的主要應(yīng)用包括調(diào)試制劑的開發(fā)?口服制劑的食物影響評估?生物相關(guān)溶出條件及其標準?粒徑對生物等效性和生物豁免的影響等?具體的應(yīng)用內(nèi)容匯總?cè)缦?

3.1 指導(dǎo)調(diào)試制劑的開發(fā)

  延遲釋放?控釋和靶向釋放劑型都是調(diào)試制劑的分類系統(tǒng),與傳統(tǒng)制劑相比該劑型藥物起效時間和釋放均發(fā)生了變化?基于建立的模型主要用于速釋到調(diào)試制劑的劑型轉(zhuǎn)換?溶出安全空間的建議以及開展機制性IVIVR/IVIVC建模等?相應(yīng)的模型開發(fā)?驗證與應(yīng)用的策略列舉如下:

目前已有一些具體的案例講述了PBPK/PBBM建模在調(diào)試制劑開發(fā)中的應(yīng)用,案例的主要信息匯總?cè)缦?

3.2 說明溶出標準的合理性/建立安全空間

溶出度或藥品質(zhì)量屬性安全空間的定義為可以保證不同批次制劑生物等效的范圍,這個術(shù)語推動了臨床相關(guān)溶出標準(CRDS)的應(yīng)用,CRDS是用于證明生物等效性的標準?建立該標準后只要受試制劑落在標準范圍內(nèi),就可認為可以和參比制劑生物等效而不需要研究溶出曲線的相似性?安全空間在溶出度?API粒徑分布?關(guān)鍵物料屬性(CMA)?關(guān)鍵工藝參數(shù)(CPP)等方面的概念展示如下:

目前也有較多的案例講述了PBPK/PBBM在建立溶出安全空間等方面的應(yīng)用,下表列舉了部分的應(yīng)用案例:

3.3 食物影響以及餐后BE試驗

食物會對生理特征和制劑產(chǎn)品性能同時產(chǎn)生影響,由于餐后后可能會發(fā)生PK的變化,因此建議在餐后和空腹狀態(tài)下對制劑進行生物等效性研究?然而在體外條件下模擬食物影響并不容易,因為食物存在時會發(fā)生很多生理變化,比膽汁酸鹽的分泌?胃pH和黏度的變化?藥物和食物的絡(luò)合等?目前的一些文獻研究結(jié)果表明, PBPK/PBBM模型已成功用于通過計算食物存在時的生理變化并預(yù)測各種劑型/BCS分類的食物影響,相應(yīng)的一些研究結(jié)果匯總?cè)缦?

3.4 粒徑影響以及粒徑分布PSD安全空間

了解和選擇合適的粒徑以作為一種CMA,是保證體內(nèi)BE的關(guān)鍵因素,特別是對BCS II和IV等低溶解度的化合物,因為它限制了體內(nèi)溶出和吸收的過程?在制劑開發(fā)過程中,API PSD可以通過實驗進行優(yōu)化,然后采用溶出度進行評估;此外可將API PSD整合至GastroPlus吸收模型以機制性地評估其對體內(nèi)的影響?此外,還可以執(zhí)行PSA以了解不同PSD對PK參數(shù)的影響,并幫助選擇合適的PSD進行處方優(yōu)化?此類工具在預(yù)測PSD影響方面的實戰(zhàn)案例可參照下表:

3.5 生物豁免

在滿足特定性質(zhì)的基礎(chǔ)上,生物豁免提供很好的機會以免除一些臨床研究?有不同類似的生物豁免:如基于BCS分類以及低規(guī)格或高規(guī)格的豁免;生物豁免也可以使用傳統(tǒng)的IVIVR進行開展; IVIVC是另一種可以尋求生物豁免的方法;當(dāng)上述方法都不可行時,還能使用PBPK建模獲得安全空間并進行生物豁免?PBPK/PBBM模型在支持生物豁免方面的概念性描述列舉如下:

也有一些具體的應(yīng)用實例展示了PBPK方法用于生物豁免,部分案例匯總?cè)缦?

3.6 PBPK建模在其它給藥途徑中的應(yīng)用

除了口服給藥,非口服給藥途徑(如眼部?肺部?透皮和腸胃外)應(yīng)用建模工具也得到了推動?由于處方和生理因素間的復(fù)雜交互影響,這些給藥途徑的處方開發(fā)難度通常較大?生理因素對這些給藥途徑的影響相對來說還不是很清楚,因此體內(nèi)預(yù)測時還存在一些挑戰(zhàn)?由于這些問題,大多數(shù)這些產(chǎn)品的特定指南要求證明受試和參比制劑間的成分相似性(Q1/Q2)以及CAQ的相似性(Q3),以確保類似的體內(nèi)暴露?無論如何,使用模擬工具肯定是有助于理解處方和生理因素對體內(nèi)行為的影響?下表簡要匯總了PBPK工具在這個領(lǐng)域的應(yīng)用實例:

2022年5月份由FDA的Om Anand等人發(fā)表了《基于生理的藥代動力學(xué)分析在生物藥劑學(xué)中的應(yīng)用-法規(guī)和工業(yè)界的觀點》一文, 來自FDA和阿斯利康的科學(xué)家匯總了目前為止該技術(shù)的經(jīng)驗概述,以及法規(guī)和工業(yè)界的當(dāng)前觀點?來自世界各地監(jiān)管?工業(yè)界和學(xué)術(shù)領(lǐng)域的科學(xué)家的緊密合作,可以進一步推動該技術(shù)領(lǐng)域并兌現(xiàn)PBBM可為建立以患者為中心的質(zhì)量標準的承諾?文獻的出處為:Anand O, Pepin XJH, Kolhatkar V, Seo P. The Use of Physiologically Based Pharmacokinetic Analyses-in Biopharmaceutics Applications -Regulatory and Industry Perspectives. Pharm Res. 2022 May 18. doi: 10.1007/s11095-022-03280-4. 感興趣的同仁可以自行下載查閱?