由首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院與北京藥理學會聯(lián)合主辦的“2018宣武I研會-藥物早期臨床研究關鍵技術研討會”于9月14-16日在北京成功舉辦。本屆宣武I研會主要關注仿制藥一致性評價中臨床關鍵技術、創(chuàng)新藥早期臨床研究關鍵技術。來自法規(guī)監(jiān)管機構、制藥企業(yè)、臨床研究機構、CRO、學術單位的400多名同行參加了本次交流。

大會執(zhí)行主席張?zhí)m教授（首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院）主持了開幕式。

近年來，FDA、EMA等法規(guī)機構，各大制藥企業(yè)都采用建模與模擬技術促進監(jiān)管科學和研發(fā)效率。本屆宣武I研會在9月14日上午開設“建模與模擬專題討論”，邀請了北京協(xié)和醫(yī)院胡蓓教授，上海凡默谷陳濤總監(jiān)分享了建模與模擬技術在創(chuàng)新藥研發(fā)中的應用。

北京協(xié)和醫(yī)院 胡蓓教授

胡蓓教授報告題目為：建模與模擬在FIH試驗中的應用。胡蓓教授指出首次人體預測的臨床試驗的研究首先要明確目標，即需要解決的問題是哪些，比如初步評估安全性、耐受性、評估ADME、暴露量與毒性的關系等。臨床研究中需實時快速地評估/解釋新出現的數據，建模與模擬通過構建數據之間的關聯(lián)可提高臨床研究人員對該新藥的整體認知，更好地理解數據的生物學意義。在首次人體試驗研究中，首先通過建模的方式總結動物數據之間的關系，然后動物模型和人體模型通過放大因子建立聯(lián)系，預測人體的PK數據。

胡教授還通過兩個具體的案例介紹了建模與模擬在FIH試驗中的應用；

案例1-首次人體劑量的預測，首先建立動物模型，通過不同方法由動物清除數據計算得到了藥物在人體內的清除數據、分布容積，構建了人體模型，接著預測了人體PK，同時研究了動物的給藥劑量、暴露量與藥效之間的關系，外推得到人體藥效，從而得到治療窗的下限，然后通過毒理學與暴露量之間的關系確定了人類治療窗的上限。

案例2-研究綜合疾病A的發(fā)病特征、致病因素和CPRC1（大分子創(chuàng)新藥）的作用機制進行模型化研究，利用模型與模擬的方法建立其在疾病A患者體內的PK/PD模型，并與同類藥物Drug1比較，研究用非房室模型分析Drug1藥代特征，根據藥物原理，依次建立了二房室線性模型、二房室非線性模型、2-TMDD模型和TMDD模型，在對比曲線擬合度和參數性質后，選擇了TMDD為最終模型，依據模型模擬的Biomarker1-時間曲線和Drug1的起效劑量可推薦CPRC1的給藥時間和劑量。

凡默谷技術總監(jiān) 陳濤

凡默谷技術總監(jiān)陳濤做了題為“PBPK模型在創(chuàng)新藥臨床研究中的應用”的報告。該報告主要從PBPK模型簡介和法規(guī)監(jiān)管部門應用概述講解出發(fā)，簡單闡述了建模與模擬技術特別是PBPK建模在新藥研發(fā)流程中的具體應用，并概述了FDA采用PBPK模型開展的一系列監(jiān)管審評工作

隨后，列舉了三個應用案例，包括基于藥物理化數據、體外微粒體數據和動物體內PK數據進行建模，預測藥物的首次人體PK，并指導臨床試驗設計。在采用后續(xù)獲得的人體PK數據優(yōu)化和驗證模型后，并進一步用于食物效應、臨床有效劑量、劑量爬坡的預測；

第二個案例是通過PBPK模型建立新生兒器官移植患者的PBPK模型，并用于該人群臨床給藥劑量方案的評估與確證，以輔助支持藥物的法規(guī)注冊申請；

第三個案例則是利用動物DDI的體內數據、藥物體外理化與轉運體數據進行建模與驗證，進一步預測中藥-小分子化藥聯(lián)合用藥的PK變化。

陳濤最后指出，隨著計算機技術的發(fā)展以及理論知識的深入研究，當前PBPK模型已經廣泛應用到藥物研發(fā)的各個階段。伴隨著學科的建設與發(fā)展，PBPK等計算機模擬技術也必將在藥物研發(fā)中占據重要作用，將于體外實驗、體內研究齊頭并進，共同輔助于新藥研發(fā)。

此外，本屆會議還開設了以下專題討論：BE常見不等效原因，抗腫瘤藥物早期臨床試驗劑量探索的問題與挑戰(zhàn)，藥物心臟毒性試驗的設計與實施。

致謝：本報道的部分相片來自宣武I研會。