2017年4月18日，“生理藥動學PBPK在FDA等法規(guī)部門的指導原則及應用”技術講座，在上海藥物所順利召開。

講座主要分享了2016年EMA, FDA先后發(fā)布PBPK 指導原則草案的原因，法規(guī)監(jiān)管部門的目的，指導原則中的要點。

近50名來自制藥企業(yè)、學術單位的科研人員參加了本次講座。

講座報告人為美國Simulations Plus 技術總監(jiān)Viera Lukacova，周海英博士擔任了本次翻譯。

講座伊始，Lukacova博士講述了歐美制藥企業(yè)提交給法規(guī)部門的申請資料中含有PBPK建模的越來越多，企業(yè)的目的是通過建模與模擬豁免部分生物等效性試驗或臨床試驗，或為下一步試驗提供決策。

PBPK應用趨勢

2012年，FDA收到的PBPK申請有33個，而到2013年增加到84個；主要的應用方向在藥物相互作用DDI，兒童人群預測，藥物在體內的吸收預測。

此外新的應用方向有：兒童人群中的DDI預測，首次人體預測FIH，藥物在體內的分布預測，特殊人群如患者中的預測。

EMA的情況與FDA相似，2015年收到的PBPK申請超過31個，應用方向也相似，新的應用上除了基于代謝酶CYP，轉運體介導的DDI外，還有部分申請中為胃腸道PH變化引起DDI 變化的研究。

法規(guī)監(jiān)管部門的內部應用

法規(guī)監(jiān)管部門接收制藥企業(yè)提交的PBPK建模后，在審評期間，同樣需要搭建PBPK模型，對制藥企業(yè)提交的模型進行驗證；從而有利于與制藥企業(yè)的溝通，及為下一步試驗提供建議和決策。

此外，FDA內部也會進行額外的科學研究，如FDA仿制藥部門發(fā)表的這篇文章，是關于如何用PBPK進行質量控制。

發(fā)布PBPK指導原則草案的目的

制藥企業(yè)提交的申請日益增多，而每個申請無標準的格式，導致FDA，EMA需與申請方進行多次溝通。因此，EMA和FDA發(fā)布指導原則草案的目的：提高審評效率，也為制藥企業(yè)提供明確的指導。

發(fā)布的PBPK指導原則草案要點

FDA主要關注在提交的報告中的標準

FDA主要關注在提交的報告中的標準格式及結構。

EMA除了報告外，還關注PBPK模型的質量（是否正確？是否有好的預測能力），因此，EMA還要求制藥企業(yè)或軟件開發(fā)商提供大量的證明文件。

PBPK報告的要點

1）模型的假設具體內容是什么？這樣法規(guī)部門才好判斷假設是否合理

2）輸入參數的具體數值及對應的來源：是實驗值？預測值？還是軟件優(yōu)化得到的數值？

3）對參數進行PSA參數敏感性分析。

FDA要求提交的申請資料中必須含建模的所有文件（包括支持文檔）。

FDA對PBPK報告的結構與文章發(fā)表相似，在材料Materials部分需提供建模的方法，參數，模擬的設計，采用什么軟件等。

結果需驗證模型的準確性，并提供驗證的方法。

對PBPK平臺質量驗證的要求

所采用的軟件如是自己編程的，則需提供每個具體的算法，方程；如是商業(yè)軟件則不需要，但需提供軟件的名稱，具體版本號，以便法規(guī)部門后期用于驗證。

此外，還需提供建模人員的經驗及專業(yè)背景介紹。

GastroPlus 建模在提交申請中的應用案例

此外，Lukacova博士還分享了兩個應用實例。

案例1：生產工藝改變后導致粒徑分布變更，不同批次間是否BE?通過建模與模擬，最終FDA豁免了該生物等效性試驗。

案例2：采用PBPK考察小于1歲嬰幼兒的用藥方案

最后，與會人員根據自己的業(yè)務情況，進行了討論與問答。