制劑與仿制藥研發(fā)
當(dāng)前，我國新藥和仿制藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展迅猛，新藥、改良型新藥、仿制藥的制劑研發(fā)也隨之不斷升級(jí)。近年來，F(xiàn)DA等法規(guī)監(jiān)管機(jī)構(gòu)大力推薦申辦方采用建模與模擬支持新藥制劑和仿制藥的開發(fā)。例如通過生物藥劑學(xué)PBBM模型，虛擬生物等效性試驗(yàn)，體外溶出模擬等技術(shù)方法進(jìn)行制劑處方篩選與開發(fā)、改良型新藥制劑處方設(shè)計(jì)，提高仿制藥與參比制劑生物等效的成功率等。
生物藥劑學(xué)PBBM模型軟件GastroPlus可考察藥物的制劑學(xué)參數(shù)如粒徑大小，粒度分布，體外溶出曲線等對(duì)藥物體內(nèi)溶出和吸收的影響，尋找處方關(guān)鍵因素；溶出溶出模擬軟件DDDPlus可模擬API及其制劑在體外不同溶出條件下的溶出行為。
凡默谷在制劑與仿制藥研發(fā)的解決方案
指導(dǎo)制劑處方開發(fā)
根據(jù)藥物理化與生物藥劑學(xué)性質(zhì)，對(duì)藥物體內(nèi)ADME過程進(jìn)行預(yù)測(cè)，分析處方因素（如粒徑、增溶、沉淀等）對(duì)藥物體內(nèi)PK的影響，找到關(guān)鍵處方因素，為制劑處方開發(fā)提供指導(dǎo)。
建立體內(nèi)外相關(guān)的溶出方法
采用不同條件下的體外溶出數(shù)據(jù)預(yù)測(cè)體內(nèi)PK，與在研制劑體內(nèi)PK對(duì)比，篩選出能夠反映制劑體內(nèi)釋放的溶出條件；或者建立level A的IVIVC模型；采用機(jī)制性的反卷積和Weibull方程，由在研制劑體內(nèi)PK獲得胃腸中的釋放曲線，以此為體外溶出目標(biāo)曲線，開發(fā)生物體相關(guān)的溶出方法。
預(yù)測(cè)特殊制劑的PK
考察藥物經(jīng)肺部、口腔、眼部、皮下、肌肉等不同部位給藥，以及生物大分子(單抗或ADC藥物)給藥后在動(dòng)物及人體的PK特征，分析和優(yōu)化制劑相關(guān)參數(shù)，指導(dǎo)處方的評(píng)估和篩選。
虛擬生物等效性試驗(yàn)
通過自定義受試者例數(shù)、年齡范圍、性別比例等進(jìn)行虛擬生物等效性試驗(yàn)，考察處方變更、工藝變更、場(chǎng)地變更等改變后的制劑與原制劑生物等效的可能性。
建立生物等效的溶出“安全空間”，確保藥品質(zhì)量控制更合理
設(shè)計(jì)不同釋放程度的體外溶出數(shù)據(jù)，預(yù)測(cè)與在研制劑的體內(nèi)生物等效性，尋找體外溶出“安全空間” ；對(duì)場(chǎng)地變更、工藝變更等引起的溶出變異進(jìn)行生物等效性評(píng)估，為監(jiān)管部門進(jìn)行藥品質(zhì)量管理提供依據(jù)。
考察食物效應(yīng)
評(píng)估受試者在不同食物狀態(tài)下(空腹、標(biāo)準(zhǔn)餐、高脂高熱餐等)給藥后體內(nèi)的PK曲線變化，以此指導(dǎo)制劑處方的調(diào)整(尋找避免食物效應(yīng)的關(guān)鍵因素)，空腹或餐后臨床PK試驗(yàn)的方案設(shè)計(jì)等。
采用基于生理的生物藥劑學(xué)模型支持各種不同制劑的開發(fā)
Slides 引用自"Absorption PBPK Modeling and Applications to Support Formulation and Generic Drug Development." Liang Zhao, Office of Generic Drugs, CDER, FDA
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